A decisão da HVTN de suspensão do Ensaio HVTN 501 com Alvac e Aidsvax Boletim Vacinas - Número 07 - Março de 2002

Material produzido pela HVTN (fevereiro de 2002)

___ A Rede de Ensaios Clínicos de Vacinas anti-HIV (HVTN) foi criada em 1999 pelos Instituto Nacional de Alergia e Doenças infecciosas (NIAID) dos EUA, para estimular e realizar e avaliar candidatas a vacina anti-HIV através de ensaios clínicos. A Rede pode conduzir ensaios em qualquer Fase, avaliando segurança e imunogenicidade e também eficácia. Ela possui 25 locais espalhados no mundo inteiro, um centro de estatística e análise de dados e um laboratório central.

Qual foi a base para se decidir a suspensão do ensaio HVTN 501?
___ O ensaio HVTN 501 era um ensaio de Fase III para avaliar eficácia usando ALVAC-HIV (vCP1452) e AIDSVAX B/B, num regime primário mais reforço. O estudo foi desenhado para avaliar os possíveis correlatos de imunidade usando um exame criado recentemente chamado ELISPOT; ele devia estar baseado nos resultados de um outro teste de vacinas, de menor porte, o HVTN 203. O HVTN 203 examinou a segurança e imunogenicidade da ALVAC-HIV (vCP1452) junto com AIDSVAX B/B sozinha ou em combinação. ALVAC-HIV (vCP1452) é produzida com um virus canarypox atenuado geneticamente alterado para conter cópias de genes do HIV selecionados. Esperava-se que estimulasse a produção de células T citotóxicas (CTLs), que podem matar células infectadas pelo HIV. A AIDSVAX B/B devia estimular a produção de anticorpos neutralizantes, que podem evitar que o HIV infecte as células. Administrando as duas vacinas conjuntamente, os pesquisadores esperavam estimular ambos braços do sistema imunitário. O HVTN 203 mostrou que estas duas candidatas são seguras. Porém, os resultados deste estudo não alcançaram o nível predeterminado de resposta celular requerido para realizar o HVTN 501, um ensaio muito maior e de Fase III.
___ O HVTN 501 devia identificar correlatos de imunidade mesmo que as vacinas não fossem efetivas na prevenção da infecção pelo HIV. Dados preliminares do HVTN 203 mostraram que, apesar de que ambas vacinas foram imunogênicas, a percentagem de voluntários nos quais o ELISPOT detectoou uma resposta imunitária foi muito pequeno para fornecer uma análise válida de correlatos. Logo, não seria cientificamente apropriado avançar com o HVTN 501 no seu formato atual.

Qual é o significado destes resultados preliminares para o HVTN 203?
___ Os voluntários recrutados no HVTN 203 serão informados dos achados do estudo e os resultados finais do HVTN 203 estarão disponíveis no final de 2002.

Qual é o status atual do HIVNET/HVTN 026, atualmente em desenvolvimento no Haiti, Trinidad-Tobago e Brasil (Rio de Janeiro)?
___ O HVTN 026, um outro ensaio patrocinado pelo NIAID, está em curso atualmente. Ele deve avaliar a imunogenicidade do ALVAC-HIV (vCP1452) e AIDSVAX B/B (primário mais reforço) em populações fora dos EUA, incluindo Brasil, Peru, Haiti, e Trinidad- Tobago. Isto permitirá aos pesquisadores de vacinas anti-HIV comparar as respostas imunitárias da América do Norte, América do Sul e do Caribe. Os dados de segurança do ensaio foram examinados recentemente pelo Comitê de Dados e Segurança (DSMB). O ensaio será o primeiro a comparas as respostas de células CD8+ T a vacinas anti-HIV em voluntários da América do Sul e Caribe e serão muito úteis para os futuros ensaios de vacinas anti-HIV.

Qual é o futuro do desenvolvimento de vacinas com o canarypox?
___ As vacinas que utilizam o virus canarypox como vetor continuarão a ser avaliadas e há ensaios em planejamento para o futuro. O HVTN 039, um ensaio em curso nos EUA, determinará se há uma resposta imunitária melhor usando uma dose maior. Se uma dose maior se mostrar segura e mais imunogênica, isto poderia levar a uma formulação melhorada do produto. Além disto, um ensaio da vacina ALVAC e um lipopeptídeo (HVTN 042) está pendente.
___ Uma vacina relacionada está em teste na Tailândia. Há discussões sobre a realização de um ensaio de eficácia deste produto em combinação com o AIDSVAX B/E. A decisão de avançar e realizar um teste de eficácia deste produto ALVAC será determinada por pesquisadores tailandeses e funcionários de saúde pública baseados nos riscos e benefícios apropriados para a epidemia de AIDS na Tailândia.

O que são os lipopeptídeos e por que estão sendo testado com o canarypox?
___ Uma vacina de lipopeptídeo é um mistura de lipídeos sintéticos e peptídeos (aminoácidos) fusionados. Os lipopeptídeos são promissores como vacinas porque eles ajudam a estimular a resposta imunitária.
___ As vacinas canarypox (ALVAC) mostraram efetividade no estímulo do sistema imunitário. A vacina canarypox será usada para estimular o sistema imunitário para o reforço com a vacina de lipopeptídeo. Esta estratégia visa induzir freqüências de respostas imunitárias celulares mais altas, especificamente as CD8 CTL.

O que é uma análise Elispot e por qué estes resultados foram críticos para a decisão?
___ Um exame ELISPOT é um outro modo de medir as respostas imunitárias celulares ou os linfócitos T citotóxicos (CTL). O ELISPOT é diferente dos exames tradicionais para CTL porque pode usar células congeladas. Assim ele tem uma aplicabilidade maior, especialmente em ensaios de grande escala que envolvem um grande número de amostras. Além disto, diferentemente dos ensaios de CTL trtadicionais, o ensaio ELISPOT não usa reagentes radioativos.
___ No ensaio HVTN 501, a rede HVTN desejava usar o exame ELISPOT para determinar se o nível de resposta CTL está correlacionado (ou associado) com a proteção contra a infecção pela comparação do nível da resposta ao ELISPOT em voluntários protegidos contra o HIV com aqueles não protegidos. Não se sabe se uma resposta ao ELISPOT está correlacionada com a proteção contra a infecção pelo HIV. Para testar isto, a vacina deve suscitar alguma resposta ELISPOT mensurável passível de análise.

Qual é o próximo passo da HVTN para o desenvolvimento do uma vacina anti-HIV?
___ A HVTN tem o compromisso de achar uma vacina anti-HIV para uso global. Com este fim, a HVTN está trabalhando conjuntamente com os Institutos Nacionais de Saúde dos EUA, produtores de vacinas e pesquisadores na testagem de outros candidatos a vacina em vários estágios de desenvolvimento com a finalidade de acelerar sua chegada a ensaios de eficácia. Há produtos relacionados com o subtipo B e com outros subtipos. Os vetores ALVAC têm sido o protótipo dos vetores para desenho de vacinas recombinantes seguras e imunogênicas.
___ a. Em dezembro de 2001, o NIAID fechou um acordo com Merck & Co. de colaboração na testagem em humanos de candidatas promissoras desenvolvidas por esta empresa. Segundo o acordo, as vacinas serão avaliadas em colaboração com a HVTN.
___ b. O Centro de Pesquisa em Vacinas Dale e Betty Bumpers (VRC) está realizando um ensaio de Fase I de uma vacina anti-HIV de DNA.  O estudo está desenhado para testar a segurança da vacina experimental e examinará se estimula a imunidade celular ao vírus ou não. A vacina provávelemente será combinada em estudos posteriores com outros componentes do DNA que estimulam respostas de anticorpos contra o vírus. A rede HVTN está planejando um ensaio deste produto a iniciar neste ano.
___ c. Em janeiro de 2002, a rede HVTN e a GlaxoSmithKline iniciaram um ensaio de Fase I de uma vacina recombinante com um adjuvante novo e os genes Nef e Tat e uma gp 120 que está formulada com o adjuvante AS02. O objetivo final do estudo é testar a segurança e imunogenicidade da vacina. Este é o primeiro ensaio em seres humanos da candidata do GSK depois dos resultados encorajadores dos ensaios de eficácia com macacos rhesus (Ver neste número do Boletim).
___ d. Há colaborações com AlphaVax, Chiron, Wyeth Lederle e Therion. A colaboração com a AlphaVax inclui a Iniciativa International da vacina contra a AIDS (IAVI) e a Iniciativa Sulafricana de vacina contra a AIDS (SAAVI).

___ A HVTN está comprometida com o avanço rápido destas vacinas. Os dados do HVTN 203 serão úteis para definir como estas outras candidatas se comparam com a ALVAC em termos de segurança e imunogenicidade.

GENES & PROTEÍNAS ___ Conforme já foi abordado nesta edição, a maioria dos estudos de produtos candidatos a vacinas anti-HIV utiliza diversas partes do vírus para ativar o sistema imunitário. ___ O HIV é um retrovírus com envelope. Ou seja, seu material genético é expresso em RNA (ácido ribonucléico). Isso o faz diferente da maioria dos organismos vivos, que têm seu material genético expresso em DNA (ácido desoxirribonucléico). ___ O envelope do HIV contém, entre outros elementos, as proteímas gp 120 e gp 41. A proteína gp 120 é utilizada para ligar o HIV à célula. Algumas candidatas a vacina usam proteínas gp 120 sintéticas. ___ Como a pesquisa de vacinas está levando em conta cada vez mais a estrutura de genes do vírus HIV, apresentamos a seguir a lista desses genes e suas respectivas funções. ___ A partir dos genes os cinetistas já chegaram a algumas conclusões. Por exemplo: alguns vírus HIV que não têm o gene nef são atenuados, isto é, as pessoas infectadas com esse tipo de vírus progridem para Aids ou então progridem lentamente. ___ Já o gene tat está sendo usado por algumas candidatas a vacina tanto preventiva quanto terapêutica. Genes do HIV Produto Gênico / Função gag Antígeno grupo-específico Proteínas do cerne e da matriz pol Polimerase Enzimas transcriptase reversa, protease e integrase env Envelope Glicoproteínas transmembrana. Agp 120 liga-se ao CD4 e CCR5 a gp41 é necessária para internalização do vírus tat Transativador Regulador positivo da transcrição rev Regulador da expressão viral permite a exportação de transcritos não processados do núcleo vif Infectividade viral Afeta a infectividade de partícula vpr Proteínas viral R Transporte de DNA para o núcleo Aumenta a produção de vírion. Parada do ciclo celular vpu Proteínas viral U Exclusiva do HIV-1. Regula CD4 negativamente nef Fator de regulação negativa Aumenta a replicação viral in vivo e in vitro. Regula CD4 negativamente