Observação 1: esta análise reforça
a tendência para mostrar uma maior suscetibilidade dos vacinados
para a infecção pelo HIV
Observação 2: os voluntários que
solicitarem saber se estavam tomando vacina ou placebo serão
informados
Observação 3: houve 3 mortes no ensaio,
todas não relacionadas com a vacina. Dois assassinados e uma
morte por overdose
A seguir o release da Merck de 7 de novembro de 2007
Traduzido e adaptado por Jorge A. Beloqui (GIV,ABIA,RNP+)
Dados do estudo STEP apresentados na Sessão Científica
Aberta
confirmam que a Vacina Candidados da Merck não foi eficaz
SEATTLE, 7 de Novembro de 2007 – No estudo STEP, um dos dois ensaios
de Fase II da Merck & Co., Inc. a vacina candidata (V520), não
foi eficaz nem para a prevenção da infecção
em voluntários não infectados previamente pelo HIV ou
em reduzir a carga viral nos voluntários que se infectaram durante
o ensaio. As análises apresentadas hoje indicam que nos voluntários
com imunidade pré-existente ao vírus do resfriado utilizado
como transporte de genes sintéticos do HIV na vacina, houve mais
infecções nos voluntários que receberam a vacina
do que naqueles que receberam placebo. Muitas destas análises
são consideradas exploratórias e as razões para
este resultado ainda estão sendo estudadas. O estudo foi copatrocinado
pela Merck & Co.; pelo Instituto Nacional de Alergias e Doenças
Infecciosas (NIAID), que forma parte dos Institutos Nacionais de Saúde
dos EUA e pela Rede de Ensaios de Vacina para HIV (HVTN), financiada
pelo NIAID.
Dados da primeira análise interina planejada do STEP numa das
populações do estudo foram informados em 21 de setembro
de 2007 pelos três patrocinadores. Novas análises dos dados
de toda a população do estudo foram apresentados hoje
numa reunião científica especial aberta de HVTN. As novas
análises estão resumidas embaixo, e estarão disponíveis
na página www.hvtn.org em 14 de novembro de 2007. Análises
adicionais estão em curso e serão partilhadas quando mais
informações se tornarem disponíveis.
A vacina não pode causar a infecção pelo HIV. A
vacina foi criada usando um misto de três componentes, cada uma
produzida com uma versão defeituosa para a replicação
de um dos vírus comuns do resfriado, adenovírus tipo 5
(Ad5), que servia como vetor ou transporte dos três genes do produzidos
sinteticamente.
Os resultados atuais do STEP sugerem que as pessoas que receberam a
vacina podem ter uma suscetibilidade aumentada à aquisição
da infecção pelo HIV, particularmente os voluntários
que tinham maiores níveis de imunidade pré-existente para
o Ad5 devido à exposição natural prévia
ao Ad5. Porém, há um número de fatores de confusão
que tornam muito difícil tirar uma conclusão deste achado.
Todas as infecções menos uma foram em homens, fundamentalmente
em homens que informaram ter sexo com outros homens. Portanto, pouca
informação está disponível sobre os efeitos
da vacina em mulheres ou em homens heterossexuais.
Os voluntários do estudo estão sendo aconselhados sobre
a possibilidade de que os que receberam a vacina possam ser mais suscetíveis
ao desenvolvimento de uma infecção pelo HIV quando expostos
ao HIV.
"Os dados deste ensaio são notavelmente complexos. Estamos
analisando os dados para tentar determinar se os resultados se devem
às respostas imunitárias induzidas pela vacina, diferenças
nas populações do estudo, ou algum outro fenômeno
biológico que ainda não entendemos, ou simplesmente devido
ao acaso," expressou o Dr. Gottesdiener, M.D., vice presidente
de Pesquisa Clínica de Vacinas e Doenças Infecciosas,
da Merck. "Levará algum tempo antes que entendamos por que
a vacina não funcionou e por que houve uma tendência para
mais casos de infecção em voluntários que receberam
a vacina. Reconhecemos que entender o STEP é importante para
os voluntários do estudo, pesquisadores e para o campo de pesquisa
em vacinas para HIV e continuamos comprometidos em continuar a análise
cuidadosa dos dados e compartilhá-los tão amplamente e
rapidamente quanto possível."
"Somos muito gratos aos voluntários e pesquisadores do estudo,
que dedicaram muito tempo e energia a estes ensaios," afirmou o
Dr. Larry Corey, investigador principal da HVTN. "Sabemos que os
resultados do estudo STEP têm muita importância para nossos
voluntários e para nossa rede mundial de pesquisadores. Talvez
não poderemos entender completamente os resultados do STEP até
que mais pesquisa seja realizada. Estamos otimistas que este trabalho
fornecerá evidências sobre como avançar na busca
de uma vacina eficaz para o HIV."
Mais análises estão em processo. Os parceiros do ensaio
partilharão os dados com a comunidade científica à
medida que se tornarem disponíveis, em encontros científicos
subseqüentes e em publicações nos próximos
meses. Uma apresentação está programada para a
Conferência de Retrovírus e Infecções Oportunistas
em Boston, fevereiro de 2008.
Resumo dos Dados e Análises do STEP apresentados no
encontro da HVTN de 7 de novembro de 2007
As análises do STEP estarão disponíveis na página
www.hvtn.org em 14
de novembro de 2007.
Sobre STEP e Phambili, estudos de Fase II desta vacina
A vacina candidata da Merck estava em estudo em dois ensaios clínicos
de Fase IIb: STEP e Phambili. Nos dois estudos, metade dos participantes
recebeu três doses da vacina em seis meses, enquanto outra metade
recebia três doses de placebo. Todos os voluntários foram
aconselhados sobre como reduzir seu risco para a exposição
ao HIV em todas as visitas do estudo durante o ensaio.
O estudo STEP (HVTN 502, Merck V520 Protocolo 023) foi um ensaio clínico
de teste-de-conceito multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado
por placebo de Fase IIb. Os 3.000 voluntários HIV-negativos neste
ensaio tinham entre 18 e 45 anos de idade, de diversas extrações,
e em risco para a infecção pelo HIV por práticas
de comportamento. STEP incluiu muitos locais de ensaio clínico
na América do Norte e do Sul, Caribe e Austrália, onde
o subtipo B é predominante. Os genes do HIV incluídos
na vacina eram deste subtipo. Aproximadamente 38 % das participantes
do estudo eram mulheres e 62 % eram homens. O primeiro voluntário
foi recrutado no estudo em dezembro de 2004, e o recrutamento foi completado
em março de 2007. Mais de 2.500 participantes (2.675) receberam
as três doses da vacina ou placebo.
STEP foi inicialmente desenhado para incluir somente voluntários
com baixos níveis de imunidade ao Ad5 (anticorpos para o Ad5
menores ou iguais do que 200 unidades), porque esperava-se que estes
voluntários tivessem a melhor resposta para a vacina. Depois,
também foram recrutados voluntários com níveis
mais altos de imunidade ao Ad5 neste ensaio porque novos dados mostraram
que a vacina era imunogênica em indivíduos com alta imunidade
para o Ad5 (anticorpos para o Ad5 maiores do que 200 unidades), e porque
se a vacina tivesse funcionado, os programas globais de vacinação
teriam que considerar qualquer efeito potencial na imunidade pré-existente
ao Ad5 sobre a eficácia da vacina. (A freqüência da
infecção natural prévia pelo Ad5 varia em diferentes
regiões do mundo.)
O segundo ensaio de Fase II desta candidata a vacina, Phambili (HVTN
503, Merck V520 Protocolo 026), iniciou em 2007 na África do
Sul pela HVTN. Visava explorar se a vacina da Merck seria eficaz na
prevenção da infecção, redução
da carga viral ou ambos, para o subtipo C do HIV, mais comum na África
meridional e em muitas outras partes do mundo com as maiores taxas de
novas infecções pelo HIV. Como este estudo começou
neste ano, somente 801 voluntários tinham sido recrutados e só
58 voluntários receberam as três doses da vacina ou placebo.
Análises de eficácia do estudo STEP em voluntários
com baixa imunidade para o Ad5
STEP avaliou dois desfechos primários de eficácia: se
a vacina podia prevenir a infecção pelo HIV naqueles que
eram HIV negativos no início do estudo, e se a vacina reduzia
a quantidade de vírus naqueles que se infectassem pelo HIV durante
o curso do estudo. Estas análises primárias de eficácia
foram baseadas em voluntários que tinham baixos níveis
de imunidade pré-existente ao Ad5.
Nesta análise planejada [realizada pelo DSMB do ensaio STEP em
18 de setembro] de voluntários que tinham recebido pelo menos
uma dose de vacina ou placebo e eram HIV negativos no início
do ensaio, denominados a população "modificada para
intenção de tratamento" do estudo, foram observados
24 casos de infecção pelo HIV nos 741 voluntários
com baixos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 e
que receberam a vacina. Já nos 762 participantes do grupo de
placebo foram observados 21 casos de infecção pelo HIV.
A análise de um subgrupo da população deste estudo,
formado pelos que haviam recebido pelo menos duas vacinações
e que permaneceram HIV negativos pelo menos nas 12 semanas iniciais
do ensaio, mostrou 19 casos de infecção pelo HIV entre
os 672 voluntários que receberam a vacina e 11 casos nos 691
voluntários que receberam placebo. (A maior parte dos casos não
incluídos nesta análise mais restrita mas incluídos
na população "modificada para intenção
de tratamento" foram voluntários diagnosticados como tendo
adquirido o HIV até a semana 12.)
Além disso, a vacina não foi eficaz baseada na análise
do segundo desfecho primário, isto é, os níveis
de carga viral em voluntários do estudo que se infectaram pelo
HIV. Nos grupos de vacina e de placebo, os níveis de RNA do HIV
aproximadamente oito a 12 semanas depois do diagnóstico da infecção,
foram geralmente similares na população "modificada
para intenção de tratamento". As médias geométricas
dos níveis de RNA do HIV no sangue dos voluntários infectados,
a medida padrão da replicação do HIV, foram de
aproximadamente 40.000 cópias/mL nos 24 voluntários no
grupo de vacina que desenvolveram a infecção pelo HIV
e de aproximadamente 26.000 cópias/mL nos 21 voluntários
do grupo de placebo que desenvolveram a infecção.
Análises Post-hoc da população total do
STEP, incluindo aqueles com altos níveis de Ad5
Foram realizados e continuam a serem realizadas extensas análises
adicionais para entender melhor os resultados do STEP. Estas são
análises post-hoc exploratórias e estão sujeitas
às limitações estatísticas inerentes a estas
análises.
As análises post-hoc incluíram todos os casos de infecção
pelo HIV observados na população total do estudo STEP
até 17 de outubro de 2007, incluindo oito casos adicionais observados
desde a análise interina inicial realizada pelo DSMB do estudo
em 18 de setembro. Como todos os casos de infecção menos
um foram em homens, as análises post-hoc sobre a população
"modificada para intenção de tratamento" foram
conduzidos somente em homens.
Numa análise post-hoc da população total do estudo,
foi observado um total de 49 casos de infecção pelo HIV
entre os 914 voluntários do sexo masculino no grupo da vacina
comparados com 33 casos de infecção pelo HIV entre os
922 voluntários do sexo masculino no grupo de placebo. Apesar
de que o estudo não foi planejado para avaliar se os voluntários
com alta imunidade para o Ad5 e que receberam a vacina tinham maior
probabilidade de adquirir a infecção pelo HIV, a diferença
no número de casos de infecção pelo HIV entre os
grupos de vacina e placebo foi mais pronunciada entre voluntários
com alta imunidade para o Ad5. Entre os 778 voluntários masculinos
com altos níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 (mais
do que 200 unidades), foram observados 21 casos de infecção
pelo HIV naqueles que receberam a vacina e nove casos infecção
pelo HIV nos voluntários que receberam placebo.
Para entender melhor este achado, foram realizadas análises post-hoc
adicionais baseados nos níveis de imunidade pré-existente
ao Ad5:
• Nos voluntários que podiam ser considerados sem imunidade
pré-existente ao Ad5 no recrutamento (título de anticorpos
para o Ad5 inferiores a 18 unidades), houve 20 casos de infecção
pelo HIV em 382 voluntários no grupo de vacina e 20 casos nos
394 voluntários no grupo de placebo.
• Nos voluntários com imunidade ao Ad5 entre 18 e 200 unidades,
houve oito infecções pelo HIV entre os 140 voluntários
no grupo de vacina comparados com quatro casos nos 142 voluntários
no grupo de placebo.
• Nos voluntários com imunidade ao Ad5 entre 200 e 1000
unidades, houve 14 casos de infecção pelo HIV em 229 voluntários
no grupo de vacina e sete casos nos 229 voluntários no grupo
de placebo.
• Nos voluntários com níveis muito altos de imunidade
ao Ad5, definido como mais de 1000 unidades, houve sete casos de infecção
pelo HIV em 163 voluntários no grupo de vacina e 2 casos nos
157 voluntários do grupo de placebo.
Anáises Post-hoc realizadas só em homens
| Imunidade ao Ad5 |
Vacina |
Placebo |
| Infectados |
Total |
Infectados |
Total |
| Sem (até 18 u) |
20 |
382 |
20 |
394 |
| Baixa (18-200 u) |
8 |
140 |
4 |
142 |
| Alta (200-1000) |
14 |
229 |
7 |
229 |
| Muito alta (mais de 1000) |
7 |
163 |
2 |
157 |
| Total |
49 |
914 |
33 |
922 |
Há mais análises em curso, incluindo diversos estudos
de laboratório para definir se a variação genética
do vírus HIV contribuiu para a falta de eficácia da vacina.
Análises adicionais ajudarão à comunidade científica
a entender a aparente associação entre níveis de
imunidade para o Ad5 e o risco de aquisição da infecção
pelo HIV. Entre as questões a esclarecer estão se o nível
de imunidade para o Ad5 é responsável pela suscetibilidade
aumentada ou se o nível de imunidade para o Ad5 é um marcador
indireto para algum outro fator biológico ou comportamental.
Os níveis de carga viral também foram avaliados na população
total, e não houve correlação óbvia entre
níveis de imunidade para o Ad5 e a carga viral. Numa análise
post-hoc dos voluntários masculinos com altos níveis de
imunidade para o Ad5 que desenvolveram a infecção pelo
HIV, as médias geométricas dos níveis de RNA do
HIV foram aproximadamente 19.000 cópias/mL no grupo da vacina
(baseado em 21 infecções) e 90.000 cópias /mL no
grupo de placebo (baseado em nove infecções observadas).
Na população total do estudo, incluindo voluntários
do sexo masculino com níveis altos e baixos de imunidade to Ad5,
as médias geométricas dos níveis de RNA do HIV
foram aproximadamente 29,000 cópias/mL para o grupo de vacina
(baseados em 46 infecções) e aproximadamente 38,000 cópias/mL
no grupo de placebo (baseados em 30 infecções).
Fatores de confusão tornam mais complicado tirar conclusões
sobre os dados do STEP
Há diversos fatores que tornam mais difícil tirar conclusões
sobre o por quê aqueles que receberam a vacina com níveis
mais altos de imunidade ao Ad5 desenvolveram mais infecções
do que os que receberam placebo. Por exemplo, segundo algumas medidas,
os voluntários infectados pelo HIV no grupo da vacina e no grupo
de placebo informaram que incorreram em práticas de risco mais
freqüentemente do que os voluntários não infectados
dos dois grupos, apesar de que estes dados estão ainda sendo
coletados e analisados. Também, menos homens no estudo com níveis
mais altos de imunidade pré-existente ao Ad5 eram circuncidados
do que os homens com níveis mais baixos de imunidade pré-existente
ao Ad5. Houve também diferenças geográficas nas
duas populações do estudo. Mais do que 70 % dos participantes
com menores níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 eram
dos EUA, enquanto aproximadamente 41 % dos participantes com maiores
níveis de imunidade pré-existente ao Ad5 eram dos EUA.
As caraterísticas demográficas como idade e raça
dos voluntários que receberam a vacina foram similares aquelas
dos que receberam placebo em cada um dos sítios do estudo, e
não há evidências que sugiram que as diferenças
demográficas expliquem as diferenças no número
de infecções nos grupos de vacina e placebo.
A vacinação e o recrutamento foram descontinuados
nos dois estudos
Como anunciado em 21 de setembro de 2007 depois de informar
aos sítios do estudo, a vacinação foi descontinuada
nos ensaios desta candidata a vacina depois que o DSMB do STEP revisou
dados numa análise interina do STEP em 18 de setembro de 2007.
Esta análise planejada de dados da população com
baixa imunidade ao Ad5 (o grupo do qual esperava-se ter a melhor resposta
no estudo) devia fornecer esclarecimentos assim que possível
sobre se a vacina tinha chances de ser eficaz. Os resultados mostraram
que era altamente improvável que a vacina fosse eficaz, e que
havia mais casos de infecção pelo HIV no grupo de vacina
do que no grupo de placebo.
Em outubro, o DSMB do Phambili revisou os dados do STEP, e recomendou
que a vacinação e o recrutamento no ensaio Phambili fosse
permanentemente suspenso, que os voluntários do estudo fossem
informados se receberam vacina ou placebo, e que os voluntários
do estudo fossem aconselhados sobre a possibilidade que aqueles que
receberam a vacina podiam ser mais suscetíveis ao desenvolvimento
da infecção pelo HIV. Isto foi anunciado em 23 de outubro
de 2007 depois de contatar os investigadores e voluntários.
Apesar de que a vacinação foi descontinuada, os voluntários
do estudo STEP estão ainda sendo encorajados a voltar aos sítios
de ensaio clínico para visitas especificadas no protocolo. Detalhes
de opções alternativas para o acompanhamento contínuo
dos participantes do ensaio STEP, e o tempo no qual serão informados
se receberam a vacina ou placebo, serão discutidos hoje depois
da apresentação dos dados na sessão científica
aberta do encontro da HVTN. A discussão incluirá pesquisadores
clínicos e representantes comunitários engajados nos esforços
por uma vacina para o HIV, e fornecerão a oportunidade de obter
opiniões e conselhos de diversos interessados. Baseados neste
feedback, os co-patrocinadores do ensaio anunciarão a decisão
sobre os planos futuros para os voluntários do STEP dentro de
poucos dias através dos investigadores do ensaio.
Sobre a vacina
A vacina foi produzida pelos Laboratórios Merck de Pesquisa
e estava em desenvolvimento por mais de uma década. A vacina
da Merck, baseada em adenovírus, usava uma abordagem de imunidade
mediada por células. A hipótese era que os genes do HIV
na vacina estimulariam o organismo a gerar uma resposta específica
para o HIV através das células T CD8, que se programam
para reconhecer e eliminar as células infectadas pelo HIV. Como
a vacina não continha vírus HIV vivo e continha somente
três genes do HIV, os voluntários não podiam ser
infectados pelo HIV pela vacinação. Esta vacina foi previamente
testada em vários ensaios clínicos menores nos quais mostrou
ser geralmente bem tolerada e capaz de induzir níveis significativos
de respostas específicas para o HIV mediadas por células.
Post-hoc: relativo à falácia lógica
que consiste em inferir uma relação de causalidade onde
há apenas sucessão temporal (como em "se q segue-se
a p, p é a causa de q").
Análise post hoc: refere-se a uma análise
sobre os dados de um estudo cuja finalidade não era a de fornecer
dados para essa análise. Isto limita a força das conclusões
desta análise.
